“LVA的最大問題是缺乏足夠的臨床證據(jù)
來證明其安全性、有效性”
7月8日，國家衛(wèi)生健康委網站發(fā)布通知稱，禁止將“頸深淋巴管/結—靜脈吻合術”應用于阿爾茨海默病治療。通知提到，組織專家對該技術進行評估，認為該技術處于臨床研究早期探索階段，適應證及禁忌證尚不明確，安全性、有效性缺乏高質量循證醫(yī)學證據(jù)支撐。
近兩年，這一手術已在國內上百家醫(yī)院開展。以下為本刊今年3月的深度報道：
手術治療老年癡呆，靠譜嗎？
“手術后第一天母親的情緒改善特別多，眼睛是發(fā)亮的，還能不停說話?！奔易∥錆h的阿爾茨海默病患者家屬盧光哲告訴《中國新聞周刊》，他的母親在2024年12月，花費2.8萬元做了一種名為“頸深部淋巴管/結-靜脈吻合術（英文縮寫為LVA）”的手術。
公開資料顯示，LVA是由浙江省人民醫(yī)院手外科原主任、杭州求是醫(yī)院院長謝慶平首創(chuàng)的一種淋巴顯微外科術式。該手術最初用于治療淋巴水腫，2018年起，謝慶平將其用于阿爾茨海默病的治療。
據(jù)上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院牽頭編撰的《中國阿爾茨海默病報告2024》統(tǒng)計，2021年，我國現(xiàn)有的阿爾茨海默病及其他癡呆患病人數(shù)為1699萬例。當前，用于治療阿爾茨海默病的LVA已在國內上百家醫(yī)院開展，但這一國內首創(chuàng)的手術仍有許多問題懸而未決：什么條件的患者適合做？什么資質的醫(yī)生能開展手術？手術真的有效嗎？
圖/視覺中國
中晚期患者的新方案？
2016年起，家住西安的蔡珍的父親出現(xiàn)記憶力衰退，一開始因程度較輕而并未重視。“直到2018年，他對于剛剛發(fā)生的事情轉眼就完全斷片兒了，這絕對不是一般的記性不好?！辈陶涓嬖V《中國新聞周刊》，這時她才帶著父親匆匆去醫(yī)院就診，確診為阿爾茨海默病。
確診后的幾年內，蔡珍主要讓父親服用多奈哌齊、美金剛等阿爾茨海默病常規(guī)治療藥物，但這終究無法阻止病程的發(fā)展。2022年，蔡珍父親的脾氣變得越來越暴躁，多項身體機能也開始加速下滑，蔡珍只好將他送至西安一家專門做認知照護的養(yǎng)老院。2023年中旬，蔡珍父親開始頻繁出現(xiàn)攻擊行為，養(yǎng)老院多次流露出勸退的態(tài)度。
無奈之下，蔡珍決定讓父親嘗試LVA?！拔腋赣H當時已經是重度了，實在沒有別的辦法，屬于是無路可走的最后一搏?！辈陶涓嬖V《中國新聞周刊》，手術前并沒有對效果抱有很高的期待，但了解到手術的副作用不大，便決定一試。
2024年8月，蔡珍的父親在民營的西安鳳城醫(yī)院接受了LVA。父親入院后，需要先接受CT、核磁共振等術前檢查，然后進行持續(xù)約8小時的全麻手術。LVA的基本原理主要依托β淀粉樣蛋白和Tau蛋白磷酸化兩種阿爾茨海默病發(fā)病機制的主流假說。LVA將頸深淋巴管直接連接至靜脈，進行淋巴管快速引流，從而充分排出腦內致病的β淀粉樣蛋白和Tau蛋白。
蔡珍回憶，父親術后2—4天的效果最明顯：情緒變得穩(wěn)定、平和、有禮貌；能正常與人交談；100以內算術題的正確率也提高了很多。截至目前，蔡珍父親已完成LVA半年，總體情況相比術前有所改善。
但不同患者的術后效果存在差異。家住武漢的孔青向《中國新聞周刊》表示，自己的父親已患阿爾茨海默病十年，于2024年9月在華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院接受了LVA?！案赣H術后的1個月內有明顯改善，但目前情況不是很好，自理和認知方面基本沒有改善，慢慢就不知道怎么找到洗手間了，有時候也不說要上洗手間，護理難度變大?！笨浊嗵寡?，手術還是難以扭轉病情惡化的趨勢，效果可能沒有想象中那么樂觀。
北京大學第一醫(yī)院神經內科主任醫(yī)師孫永安對《中國新聞周刊》表示，對阿爾茨海默病早期患者而言，侖卡奈單抗等藥物能起到較為明顯的延緩疾病發(fā)展的作用。但對于中晚期患者，尚未發(fā)現(xiàn)有效的藥物。如果LVA確實能對中晚期患者有良好的效果，也就能提供一種新的治療方案。
LVA治療阿爾茨海默病的醫(yī)學原理，目前仍沒有定論。圖/視覺中國
多家醫(yī)院收費開展
社交媒體平臺上，不少患者家屬的記錄中都提到LVA術后短期內效果明顯，后期會出現(xiàn)波動甚至反彈的情況。
王亮是國內某知名三甲醫(yī)院神經內科主任醫(yī)師。他對《中國新聞周刊》指出，LVA的最大問題是缺乏足夠的臨床證據(jù)來證明其安全性、有效性。理論上，開展任何一項新手術之前，都需要經過動物實驗和大規(guī)模的隨機對照臨床試驗，積累足夠多的安全性、有效性數(shù)據(jù)。并且，相關數(shù)據(jù)需要公開發(fā)表?！岸皇亲约和ㄟ^幾例個案就說手術有效?！?/p>
記者檢索發(fā)現(xiàn)，在中國臨床試驗注冊中心，只有12項已完成注冊的LVA治療阿爾茨海默病的臨床試驗，注冊醫(yī)院包括吉林大學第二醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院、鄭州市中心醫(yī)院、東莞市茶山醫(yī)院、上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院等。據(jù)了解，中國臨床試驗注冊中心是世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊平臺一級注冊機構，所有臨床試驗均應注冊。
《中國新聞周刊》以患者家屬名義向多家醫(yī)院求證當前開展的LVA是否屬于臨床試驗，中南大學湘雅醫(yī)院、廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院等醫(yī)院的工作人員均表示，當前開展的LVA是常規(guī)收費手術，不屬于臨床試驗，且此前未經過臨床試驗階段。
徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院某神經外科醫(yī)生則表示，當前醫(yī)院開展的LVA屬于臨床試驗，且要收取三四萬元的費用，其稱是“收費的臨床試驗”。但按照相關規(guī)定，臨床試驗不應收費。濟南市章丘區(qū)中醫(yī)醫(yī)院一名手足四科主任醫(yī)師告訴《中國新聞周刊》，最初醫(yī)院開展過臨床試驗性質的免費LVA，完成五六臺手術后，就采用了常規(guī)收費形式。
《中國新聞周刊》了解到，國內大部分開展LVA的醫(yī)院收費在1萬—5萬元。首創(chuàng)者謝慶平所在的杭州求是醫(yī)院一臺LVA手術和住院的整體費用高達21萬元，只有術后康復等產生的少量費用可以通過醫(yī)保報銷。對于手術費為何如此昂貴，杭州求是醫(yī)院工作人員回復說：“手術是謝慶平院長親自主刀，如果大家都來找他主刀，他就忙不過來，所以醫(yī)院只能設個門檻。”
謝慶平表示，其所在醫(yī)院開展的治療阿爾茨海默病的LVA屬于“新技術的臨床應用”。國家衛(wèi)生健康委醫(yī)學倫理專家委員會一位不愿具名的專家對《中國新聞周刊》說，“新技術的臨床應用”屬于“創(chuàng)新性治療（英文縮寫為IT）”的范疇。創(chuàng)新性治療可以視具體情況適度收費。但當前，國內對于“創(chuàng)新性治療”的規(guī)范管理也尚未完善，缺乏專門針對性的倫理指南，也沒有清晰的注冊程序。
王亮指出，我國對于新手術的管理權限已下放到各醫(yī)院。如果醫(yī)院想開展一項新手術，且以“新技術的臨床應用”的名義推動，只需要通過醫(yī)院內部醫(yī)療技術管理委員會的審核就行，這就繞開了醫(yī)院倫理委員會，后者的審查門檻更高，要求有更充分的臨床研究證據(jù)?！斑@一現(xiàn)象在國內比較普遍，很多醫(yī)院的醫(yī)療技術管理委員會在審查新技術時手很松?！?/p>
根據(jù)2018年國家衛(wèi)生健康委通過的《醫(yī)療技術臨床應用管理辦法》（以下簡稱《管理辦法》），醫(yī)療機構對本機構醫(yī)療技術臨床應用和管理承擔主體責任。在王亮看來，對于一項針對阿爾茨海默病這樣相對復雜的疾病的手術而言，更合理的做法，應是先通過倫理委員會開展臨床研究，確定手術安全性、有效性之后再申請成為“新技術”。
實際上，LVA并非一種全新術式。作為一種經典的顯微外科手術，該手術的研發(fā)可追溯到20世紀后半葉，最初主要用于治療淋巴水腫等淋巴系統(tǒng)疾病。直到謝慶平發(fā)現(xiàn)它可以用于治療阿爾茨海默病?！斑@相當于修改了適應證，是一種跨度較大的改變，肯定要過倫理，有充分的臨床研究?！鄙虾＝煌ù髮W阿爾茨海默病診治中心主任肖世富對《中國新聞周刊》說。
什么條件的患者適合LVA？謝慶平表示，他和團隊并不會通過病程直接評估患者是否適合手術，團隊目前已完成的超過500臺LVA中，對于輕度、中度、重度患者均有開展手術。主要的評估標準有三條：一是患者及其家屬認可LVA；二是患者自然生命大于6個月；三是患者家屬有很好的愛心，有強烈的愿望希望改變患者的人生。
華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院整形外科主治醫(yī)師熊凌云目前已完成40多臺LVA，涉及輕、中、重度患者，他和團隊在開展LVA前會檢查β淀粉樣蛋白和Tau蛋白在腦內的沉積程度，并根據(jù)患者對全麻手術的耐受程度和家屬意愿綜合評估是否進行手術。
如何判定手術的效果？謝慶平表示，簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）和蒙特利爾認知評估量表（MoCA）是阿爾茨海默病的通用量表，他和團隊會觀察患者術后3個月、6個月和1年的通用量表測試結果，在原來數(shù)值基礎上增長30％以上的才會被歸類為具有顯著提升效果。謝慶平透露，當前團隊統(tǒng)計到的能歸類為具有顯著提升效果的患者約占60％。
是否真的有效？
但事實上，關于這一手術的醫(yī)學原理，目前仍沒有定論。
2015年，美國弗吉尼亞大學醫(yī)學院的神經科學家喬納森·基普尼斯等人在《自然》上發(fā)表了一篇名為《中樞神經系統(tǒng)淋巴管的結構與功能特征》的文章，證明了小鼠的中樞神經系統(tǒng)中存在淋巴系統(tǒng)，并進一步闡釋腦膜淋巴管的功能失調可能是導致多種神經免疫疾病的根本原因。謝慶平表示，自己正是在這篇論文的啟發(fā)下，基于從事淋巴顯微外科臨床工作三十余年的經驗，開創(chuàng)了LVA治療阿爾茨海默病的方法。
近年來，一些驗證人腦內是否存在腦膜淋巴管的研究也開始在世界各地開展。2024年10月，美國俄勒岡健康與科學大學團隊在《美國國家科學院院報》上刊發(fā)論文，通過對5名腦腫瘤患者增強磁共振成像，發(fā)現(xiàn)增強的腦脊液能通過血管周圍間隙進入腦實質，支持了人腦中存在糖淋巴通路的可能。但目前，相關研究數(shù)量依然不足。
從理論層面看，腦膜淋巴管會通過脈絡系統(tǒng)匯合到頸深淋巴管，LVA則是在頸部進行多根頸深淋巴管與靜脈的吻合。廣東省第二人民醫(yī)院阿爾茨海默病臨床研究中心特聘教授欒萍具有20余年的臨床和科研經驗，她認為，不能把動物實驗的結果直接運用于人體，“即使近年來不斷有一些新發(fā)現(xiàn)，目前為止還沒有足夠多的證據(jù)證明人腦內也存在淋巴管”。
此外，在頸部有那么多淋巴管的情況下，即使已開展了手術，手術是否接對了頸深淋巴管也是存疑的。欒萍坦言，“找”是最關鍵的，“吻合”是相對容易的。在前期開展手術的基礎上，她的團隊重新招募了50名阿爾茨海默病晚期患者，希望在這一問題上有所突破?！斑@50臺手術中，如果我們能在淋巴管和淋巴結的組織里發(fā)現(xiàn)β淀粉樣蛋白和Tau蛋白，就能證實LVA確實可以幫助排泄顱內的這兩種蛋白，同時也可能證實其他機制?！?/p>
廣東省人民醫(yī)院神經內科副主任醫(yī)師廖一夫分析稱，術后病情出現(xiàn)波動的原因可能有以下幾點：首先，淋巴循環(huán)短期內可以降低神經毒性，但當β淀粉樣蛋白的聚集速度超過清除速度時，病情就可能出現(xiàn)波動；此外，β淀粉樣蛋白的清除可能導致腦內免疫系統(tǒng)被激活，產生的新型膠質細胞可能短期內是有益的，但一旦形成一種自身免疫性攻擊，會導致慢性炎癥和神經毒性。這些因素都可能導致患者在術后長時間出現(xiàn)病情反復、無法扭轉惡化趨勢的現(xiàn)象。
一位不愿具名的三甲醫(yī)院神經內科醫(yī)生對《中國新聞周刊》說，在阿爾茨海默病領域，β淀粉樣蛋白學說是主流理論之一，許多藥企正是基于這一理論開發(fā)藥物。也就是說，從原理上來講，清除β淀粉樣蛋白這條路是走得通的。然而，這些藥物僅被批準用于早期患者，沒有數(shù)據(jù)能夠證明它們在中晚期患者中仍然有效?！斑@可能是部分患者出現(xiàn)病情波動的原因之一?！?/p>
蘇州大學神經科學研究所所長、蘇州大學附屬第二醫(yī)院神經內科主任醫(yī)師劉春風分析說，阿爾茨海默病本身的發(fā)病機制復雜，涉及遺傳、衰老、血管損傷等眾多原因，因此，單純改善淋巴引流無法全面干預疾病進程。美國加州大學圣地亞哥分校神經科學系副教授武成彪接受《中國新聞周刊》采訪時表示，目前阿爾茨海默病的真正病因并未明晰，“據(jù)我了解，美國的同行應該沒有人在做LVA治療AD的臨床試驗”。
阿爾茨海默病一般需要前往神經內科就診，而依據(jù)公開信息檢索，2024年發(fā)布的復旦版《2023年度中國醫(yī)院?？坡曌u排行榜》中，神經內科排名前十的醫(yī)院中多數(shù)并未開展LVA治療阿爾茨海默病的手術。蔡珍告訴《中國新聞周刊》，自己決定帶父親做手術時也曾遭到家人的質疑：“北京那么多大醫(yī)院都沒有開展，究竟靠不靠譜？”
孫永安表示：“我們也一直在關注這一塊，并沒有排斥這一手術。一項新的技術要經過一定時間的沉淀，如果證明真沒效了，我們就堅決不能做了?！蹦戏侥橙揍t(yī)院腦外科主任醫(yī)師康浩霖具有多年腦血管疾病的手術治療經驗，他對《中國新聞周刊》表示：“目前各地出現(xiàn)的都是一些零星的報道，開展手術的大多不是大的中心醫(yī)院。就手術操作難度而言，大醫(yī)院想要開展并不難。但一方面，手術效果并未明確；另一方面，大醫(yī)院對新技術的倫理審查非常嚴格，政策上沒有小醫(yī)院那么靈活?！?/p>
據(jù)四川大學華西醫(yī)院神經外科微信公眾號消息，3月4日，華西醫(yī)院神經外科舉行“周圍神經亞專業(yè)成立儀式”，擬開展的業(yè)務包括LVA。今年6月1日起，謝慶平將與首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院聯(lián)合開展迄今為止全球最大規(guī)模的 LVA 治療 AD 的多中心、前瞻性、開放標簽、終點盲法、隨機對照試驗。上述兩家醫(yī)院均在復旦2023年度中國醫(yī)院?？坡曌u排行榜神經內科的前十之列。
2016年5月19日，北京老年醫(yī)院精神心理二科，護士向患者指認時鐘所顯示的時間。圖/視覺中國
誰在推動手術？
欒萍提醒，當前的社交平臺上出現(xiàn)了LVA術后效果過度宣傳的趨勢?！吨袊侣勚芸钒l(fā)現(xiàn)，有醫(yī)院僅在完成首例LVA后就以“攻克阿爾茨海默病”為題宣傳。
此外，當前處在試驗階段的LVA尚未制定全國統(tǒng)一的操作規(guī)范，各大醫(yī)院開展的過程中，在患者準入門檻、手術具體操作細節(jié)、主刀醫(yī)生所屬專業(yè)等方面均存在一定差異，亦可能導致手術效果的參差不齊。
目前，國內開展LVA臨床試驗的醫(yī)生專業(yè)背景多元。2024年12月，鄭州市中心醫(yī)院舉辦“第一屆LVA治療阿爾茨海默病培訓班”，招募對象為顯微外科、手外科、燒傷整形外科、血管外科等相關科室的醫(yī)師，收費為5000元/人。同月，同樣由謝慶平擔任院長的杭州華宮醫(yī)院主辦淋巴顯微外科技能工作坊暨LVA治療阿爾茨海默病與淋巴水腫手術演示精講專題培訓班，招募具有顯微外科基礎的學員，培訓費用為2000元/人?！吨袊侣勚芸芬曰颊呒覍偕矸葑稍內A北醫(yī)療健康集團峰峰總醫(yī)院是否能做LVA時，一名骨科主任醫(yī)師回復：“可以，就是我們科?！?/p>
不同科室的醫(yī)生爭相涌入這一熱門賽道，是否可能產生一些專家僅具備手術相關操作技能，而對阿爾茨海默病本身的術前術后評估缺乏經驗的風險？
某三甲公立醫(yī)院一位有多年阿爾茨海默病診療經驗的主任醫(yī)師坦言：“太混亂了，很多時候是為了做手術而做手術?！痹撫t(yī)生告訴《中國新聞周刊》，老年癡呆也分為不同病因，除阿爾茨海默病以外，還可能是血管性癡呆、路易體癡呆或額顳葉癡呆等。因此，一些只具備手術操作技能的顯微外科醫(yī)生可能對患者是不是確診阿爾茨海默病都難以判斷?！坝行┽t(yī)院骨傷科或整形科的醫(yī)生也在開展LVA治療阿爾茨海默病，一些患者做完后手術效果不好又跑到我這里來看病。”
對于不同科室專家爭相開展LVA的原因，該醫(yī)生分析稱，其中之一或許與科室績效有關，很多醫(yī)院要實現(xiàn)自負盈虧，科室則通過做手術等滿足績效指標。“對院領導來說誰來做這個手術都可以。”
“已經有至少6個頂尖醫(yī)院的外科醫(yī)生找過我，他們來自不同的科室，希望和我合作推動手術，我都拒絕了?！蓖趿琳f。他認為，即使未來真的有充分的醫(yī)學證據(jù)證明LVA手術有效，由于這是一項針對阿爾茨海默病的手術，開展需要由外科醫(yī)生與神經內科醫(yī)生多學科配合，“術前術后都要一起討論”。
康浩霖表示，一般腦科手術中做的顱內血管吻合都是直徑1毫米左右的血管，而淋巴管會更細，直徑在0.5毫米左右。因此，手術的一大難點在于這么細的淋巴管是否吻合得好，怎么證實它是通暢的，這需要尖端的顯微鏡輔助。前述華北醫(yī)療健康集團峰峰總醫(yī)院骨科醫(yī)師也在回復中稱，目前醫(yī)院已購置顯微鏡和熒光顯像設備，其中熒光顯像設備的作用便是檢查吻合后的淋巴管是否通暢?？岛屏靥貏e提道：“不排除一些醫(yī)療器械廠家也在參與推動這一手術?！?/p>
孫永安稱，手術的推廣并不意味著藥物治療可以被擱置。當前，阿爾茨海默病防治的重難點主要集中在早期篩查和藥物治療兩方面。早期篩查尤為重要，因為在阿爾茨海默病的發(fā)病過程中，神經細胞會不可逆轉地不斷凋亡，進而出現(xiàn)永久性的認知功能下降。劉春風提醒，LVA對于不同身體狀況的患者可能引發(fā)不同的并發(fā)癥，如患有腦血管疾病的老年人可能因術前術后停藥增加中風的風險。
多位受訪醫(yī)生認為，LVA是否真的能有效治療阿爾茨海默病需要經過長時間、更多樣本的檢驗，這一手術是不是所有阿爾茨海默病患者都適用，要更多證據(jù)的支持。
前述國家衛(wèi)生健康委醫(yī)學倫理專家委員會專家特別提到，長期使用“新技術的臨床應用”代替常規(guī)的臨床醫(yī)療是不可取的?！靶录夹g的臨床應用”開展了一段時間，積累個別病例后，就應按照規(guī)范盡快開展臨床試驗。
國內對醫(yī)療技術實施負面清單管理辦法。根據(jù)《管理辦法》，對于一些未經臨床研究論證的醫(yī)療新技術，國家衛(wèi)生健康委可以將其納入禁止類技術目錄。王亮透露，對于當前各大醫(yī)院紛紛上馬LVA手術的現(xiàn)狀，國家衛(wèi)生健康委或在不久后出臺相關管理措施，加強監(jiān)管，對手術的開展做統(tǒng)一的規(guī)范。
（文中盧光哲、蔡珍、孔青、王亮、康浩霖均為化名）
實習生：胡可欣
記者：霍思伊